As ações da Moderna (MRNA) protagonizaram uma das maiores valorizações do mercado americano nesta quarta-feira, 19 de agosto, depois que a companhia e a Merck (MRK) anunciaram resultados positivos de fase 3 para uma terapia personalizada de mRNA destinada a pacientes com melanoma de alto risco. O papel chegou a mais que triplicar em relação ao fechamento anterior durante a máxima do pregão, em uma reação que acrescentou dezenas de bilhões de dólares ao valor de mercado da empresa em poucas horas.
O gatilho foi o estudo INTerpath-001. A combinação da terapia individualizada intismeran autogene com o imunoterápico Keytruda, da Merck, apresentou melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante em dois dos principais indicadores utilizados para acompanhar pacientes submetidos à cirurgia para retirada do melanoma.
O primeiro foi a sobrevida livre de recorrência, que mede quanto tempo o paciente permanece sem o câncer voltar ou sem morrer. O segundo foi a sobrevida livre de metástase à distância, indicador que acompanha o período até o surgimento da doença em outras partes do organismo.
A reação do mercado foi imediata porque o resultado representa uma etapa que a tecnologia de mRNA ainda não havia alcançado na oncologia: um estudo de fase 3 positivo para uma terapia individualizada baseada em neoantígenos.
Isso não significa, porém, que exista agora uma vacina contra o câncer pronta para uso comercial.
A intismeran continua sendo experimental, os resultados completos da fase 3 ainda não foram apresentados e as empresas precisarão discutir os dados com autoridades regulatórias antes de uma eventual aprovação.
Moderna mais que triplica na máxima do pregão
O tamanho da reação das ações mostra o peso que o mercado atribuiu ao anúncio.
A Moderna havia encerrado a sessão anterior perto de US$ 62,90. Nesta quarta-feira, o papel chegou a US$ 194,46 na máxima, valorização de aproximadamente 209% sobre aquele nível.
Ou seja: durante o pico do pregão, o preço da companhia chegou a ser mais de três vezes o registrado no fechamento anterior.
Mais tarde, a ação devolveu parte da alta, mas continuava acumulando valorização extraordinária. A reação foi muito maior do que a observada na Merck, embora as duas empresas desenvolvam conjuntamente a terapia.
A diferença ajuda a entender a leitura dos investidores.
Para a Merck, que possui um portfólio farmacêutico muito maior e já comercializa o Keytruda em diversas indicações, o sucesso da intismeran representa uma expansão importante de uma franquia já consolidada.
Para a Moderna, o impacto estratégico é proporcionalmente maior.
A companhia construiu sua notoriedade e grande parte de suas receitas recentes com vacinas de mRNA contra doenças infecciosas. Demonstrar eficácia de fase 3 da mesma plataforma tecnológica em oncologia amplia a possibilidade de a empresa transformar o mRNA em uma plataforma terapêutica muito além das vacinas tradicionais.
Não é uma vacina preventiva contra câncer
Embora a intismeran seja frequentemente chamada de “vacina contra o câncer”, a expressão precisa ser interpretada com cuidado.
Não se trata de uma vacina preventiva aplicada à população saudável para impedir o desenvolvimento do melanoma.
A intismeran é uma terapia individualizada de neoantígenos baseada em RNA mensageiro, produzida especificamente para cada paciente depois da análise molecular de seu próprio tumor.
No estudo, os participantes já haviam sido diagnosticados com melanoma cutâneo de alto risco e passado por cirurgia para retirada completa do câncer.
O tratamento é chamado de adjuvante: é administrado depois da cirurgia para tentar diminuir a probabilidade de que células tumorais remanescentes façam a doença voltar.
Essa diferença é fundamental.
A tecnologia não busca impedir que alguém desenvolva melanoma pela primeira vez. Seu objetivo é ensinar o sistema imunológico de um paciente que já teve câncer a reconhecer características específicas das células tumorais e atacá-las caso permaneçam no organismo.
Como funciona a terapia personalizada de mRNA
O processo começa com uma amostra do tumor retirado do paciente.
A partir do sequenciamento, são identificadas mutações específicas presentes naquele câncer. Essas alterações podem produzir proteínas anormais, chamadas de neoantígenos, que não são encontradas da mesma maneira nas células saudáveis.
A intismeran é então desenhada individualmente para carregar instruções em RNA mensageiro correspondentes a até 34 desses neoantígenos.
Depois da administração, as células do organismo utilizam essas instruções para produzir fragmentos que são apresentados ao sistema imunológico.
A intenção é estimular linfócitos T capazes de reconhecer características específicas daquele tumor.
Por isso, duas pessoas com melanoma podem receber versões diferentes da intismeran. O produto não é fabricado como um comprimido idêntico distribuído para milhões de pacientes: parte de sua composição é definida a partir das mutações existentes no câncer de cada indivíduo.
É justamente esse nível de personalização que torna a tecnologia cientificamente promissora e, ao mesmo tempo, comercialmente complexa.
Estudo de fase 3 envolveu 1.137 pacientes
O INTerpath-001 é um estudo global, randomizado, duplo-cego e controlado, com 1.137 pacientes com melanoma cutâneo de alto risco nos estágios IIB, IIC, III ou IV completamente removido por cirurgia.
Os participantes não haviam recebido tratamento sistêmico anterior para a doença.
Eles foram distribuídos na proporção de dois para um entre dois grupos.
Um recebeu intismeran em combinação com Keytruda. O outro recebeu Keytruda sem a terapia personalizada de mRNA.
A intismeran foi administrada na dose de 1 miligrama a cada três semanas, por até nove doses. O Keytruda foi aplicado na dose de 400 miligramas a cada seis semanas, por até nove ciclos, em um período aproximado de um ano.
O objetivo principal era verificar a sobrevida livre de recorrência.
Um dos principais objetivos secundários era medir a sobrevida livre de metástase à distância.
Os dois foram atingidos na análise interina anunciada nesta quarta-feira.
O que as empresas ainda não revelaram
Esse é o ponto mais importante para interpretar o anúncio.
Moderna e Merck disseram que a melhora foi estatisticamente significativa e clinicamente relevante, mas não divulgaram os números da magnitude do benefício observado na fase 3.
Ainda não foram apresentados, por exemplo, os hazard ratios que permitem calcular a redução relativa do risco de recorrência, morte ou metástase em comparação com o Keytruda isoladamente.
Também não foram divulgadas curvas completas de sobrevida, números absolutos de eventos ou detalhamento por subgrupos.
As companhias disseram que os dados serão apresentados em um congresso médico internacional e compartilhados com autoridades regulatórias.
O estudo também continuará acompanhando os pacientes.
Um dos objetivos ainda em avaliação é a sobrevida global, isto é, verificar se o tratamento aumenta não apenas o período sem recorrência, mas efetivamente a sobrevivência dos participantes.
Por isso, dizer que a terapia “prolonga a vida” neste momento iria além dos dados de fase 3 divulgados.
Fase 2 já havia mostrado redução de 49% na recorrência
O entusiasmo dos investidores não surgiu apenas do anúncio desta quarta-feira.
A fase 3 confirma uma linha de resultados positivos que começou em um estudo menor.
No KEYNOTE-942, estudo de fase 2b que acompanhou 157 pacientes com melanoma de alto risco, a combinação de intismeran e Keytruda mostrou benefícios persistentes depois de aproximadamente cinco anos de acompanhamento.
Os dados divulgados em junho mostraram redução de 49% no risco de recorrência ou morte na comparação com Keytruda isoladamente.
A redução no risco de metástase à distância ou morte chegou a 59%.
É importante não transferir esses percentuais automaticamente para a fase 3.
Os números de 49% e 59% pertencem ao estudo anterior, realizado com uma população menor e desenho diferente. A nova fase 3 confirmou que houve benefício estatisticamente significativo, mas a magnitude ainda não foi revelada.
Essa distinção é relevante porque os dados da fase 3 serão decisivos para reguladores, médicos e sistemas de saúde avaliarem o benefício real do tratamento.
Segurança não mostrou novo sinal de alerta
Segundo Moderna e Merck, o perfil de segurança observado na fase 3 foi consistente com o já registrado em estudos anteriores da combinação.
As empresas afirmaram que não foram identificados novos sinais de segurança.
No estudo de fase 2b, os efeitos adversos mais comuns atribuídos à combinação incluíram fadiga, dor no local da aplicação e calafrios.
Fadiga e dor no local da injeção ocorreram em 59,6% dos pacientes do grupo combinado, enquanto calafrios foram registrados em 51%.
A maior parte dos eventos relacionados à intismeran foi de grau 1 ou 2.
Eventos adversos imunomediados ocorreram em 45,2% dos pacientes que receberam a combinação e em 44% daqueles tratados apenas com Keytruda naquele estudo, uma diferença pequena.
Esses números também pertencem à fase 2b. O detalhamento completo de segurança do estudo de fase 3 ainda será necessário para uma comparação definitiva.
Keytruda funciona como a outra metade da estratégia
O Keytruda, nome comercial do pembrolizumabe, já é um dos medicamentos oncológicos mais importantes do mundo.
Ele pertence à classe dos inibidores de checkpoint imunológico e bloqueia a interação do receptor PD-1 com seus ligantes, mecanismo utilizado por determinados tumores para reduzir a resposta do sistema imunológico.
Ao bloquear essa via, o medicamento ajuda as células de defesa a reconhecer e atacar células cancerígenas.
A lógica da combinação é complementar.
A intismeran tenta ensinar o sistema imunológico a identificar alvos específicos presentes no tumor individual do paciente. O Keytruda busca remover um dos “freios” utilizados pelo câncer para escapar da resposta imunológica.
Na prática, uma tecnologia aponta os alvos e a outra facilita a atuação das células de defesa contra eles.
Resultado pode abrir mercado muito maior para a Moderna
O interesse financeiro vai além do melanoma.
Merck e Moderna já possuem um programa de desenvolvimento clínico que inclui nove estudos de fase 2 ou 3 com intismeran, avaliando diferentes tipos e estágios de câncer.
Além do melanoma, o programa abrange câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de bexiga e carcinoma renal.
Se a lógica da plataforma funcionar em diferentes tumores, a Moderna pode construir uma nova frente de negócio baseada na fabricação individualizada de terapias oncológicas.
Essa possibilidade ajuda a explicar uma valorização das ações muito maior do que a receita potencial de uma única indicação justificaria isoladamente.
O mercado passou a precificar não apenas o tratamento do melanoma, mas a probabilidade de que a mesma plataforma seja reproduzida em outras doenças.
Esse cenário ainda precisa ser demonstrado clinicamente.
Um tratamento funcionar contra melanoma não garante eficácia contra câncer de pulmão, bexiga ou rim. Cada indicação terá seus próprios estudos e precisará demonstrar benefício individualmente.
Produção personalizada também será desafio comercial
A eventual aprovação da intismeran criaria um desafio diferente daquele enfrentado na produção de medicamentos convencionais.
Uma fábrica tradicional produz grandes lotes de comprimidos ou injetáveis idênticos.
Uma terapia individualizada exige uma cadeia mais complexa.
É necessário obter material tumoral, sequenciar o câncer, identificar mutações, selecionar neoantígenos, produzir uma sequência personalizada de mRNA, fabricar o medicamento, testar sua qualidade e entregá-lo ao hospital dentro de uma janela compatível com o tratamento do paciente.
Essa logística influencia custo, capacidade produtiva e velocidade de acesso.
Portanto, uma eventual aprovação regulatória seria apenas uma das etapas necessárias para transformar o resultado científico em um produto de larga utilização.
Preço, cobertura por seguradoras e sistemas públicos, infraestrutura laboratorial e tempo de fabricação também serão determinantes.
Próximo passo será mostrar os números completos
A reação da Moderna no Nasdaq reflete um marco importante, mas a próxima etapa será menos baseada em manchetes e mais em números.
O mercado e a comunidade médica precisarão conhecer a magnitude do benefício observado entre os 1.137 pacientes.
Será necessário saber quantos pacientes tiveram recorrência da doença, quantos desenvolveram metástase, como os resultados se distribuíram entre os diferentes estágios do melanoma e qual foi o perfil completo de segurança.
Também será decisivo acompanhar a sobrevida global.
Por enquanto, o que está estabelecido é significativo: a combinação de intismeran com Keytruda superou o Keytruda isoladamente nos dois principais indicadores anunciados para a análise de fase 3.
Para a Moderna, isso representa mais do que uma vitória em um único estudo.
É a primeira demonstração de fase 3 de que sua tecnologia de mRNA personalizada pode produzir benefício clínico relevante contra câncer. Foi essa possibilidade — de transformar uma plataforma conhecida principalmente pelas vacinas em uma nova geração de tratamentos oncológicos — que fez a ação mais que triplicar na máxima desta quarta-feira.
Fontes: Merck e Moderna — resultados do estudo de fase 3 INTerpath-001 e dados de cinco anos do KEYNOTE-942; ClinicalTrials.gov — protocolo e desenho do INTerpath-001; dados de mercado das ações Moderna e Merck no Nasdaq e na Nyse.
